kirjoittanut
Eetu Koivisto, osteopaatti
Maladaptiivinen kipu – rengistä isännäksi
Kipu on elintärkeä aistimus. Ilman kipua emme osaisi varoa ympäristön moninaisia vaaroja ja emme todennäköisesti selviäisi kovinkaan pitkään hengissä. Eli kipu on adaptiivinen hälytysjärjestelmä, joka ilmoittaa vauriosta tai sen potentiaalisesta uhasta. Tarkemmin ottaen kipu ei ole vain aisti, vaan se on emotionaalinen kokemus, joka syntyy fysiologian, kokemusten, tunteiden, ympäristön ja tietoisen tilannearvion tuloksena keskushermoston tasolla. Kipu on siis tietynlaisen individuaalisen hermoverkoston tulos, johon liittyy kudosten hermopäätteet, selkäydin sekä ekseroseptiosta, interoseptiosta, emootioista ja kognitiivisista toiminnoista huolehtivat aivoalueet. Kipua ei siis voi paikantaa mihinkään tiettyyn yhteen kudokseen tai aivorakenteeseen.
Krooninen kipu puolestaan on maladaptiivista. Sillä ei siis ole terveytemme tai selviämisen kannalta tarkoituksenmukaista tehtävää enää, vaan tilanne on usein päinvastainen – se heikentää meidän elämänlaatua. Kipu on siis hyvä renki mutta huono isäntä. Tällöin tulisikin pohtia, onko kipu todella kehon kipualueella lymyilevä sitkeä jumi, heikkous tai jokin vaurio vai onko se enemmänkin edellä mainitun hermoverkoston muuttunut toiminta?
Esimerkki: Henkilö on saattanut loukata ja kipeyttää lonkkansa. Jonkin asteinen vaurio aiheuttaa tulehdusta lonkan kudoksiin ja se tekee luonnollisesti kipeää ja alue on arka liikuttamiselle sekä koskettamiselle. Tätä kutsutaan perifeerisen sensitisaation aiheuttamaksi primääriksi hyperalgesiaksi, joka on adaptiivinen normaali kipuvaste. Kun lonkan kudokset paranevat viikoissa tai kuukausissa, normaalisti kipukin alkaa hellittämään eli hermostossa tapahtuu desensitisaatio. Joskus hermosto ei pysty tai ei koe turvalliseksi sammuttaa kipureaktiota, vaan kipu jääkin vaurion parantumisesta huolimatta päälle. Silloin puhutaan pitkittyneestä tai kroonisesta kivusta.
Tässä kolmi-osaisessa blogikirjoituksessa pyrin aukaisemaan näkökulmaa kroonisen kivun moniulotteisuudesta, lähinnä neurobiologisesta näkökulmasta, tutkittuun tietoon nojaten. Tässä esimmäisessä osassa avaan aluksi termistöä ja hermoston hyvinvoinnin edellytyksiä. Toisessa osassa tarkastellaan tarkemmin neurofysiologisia ilmiöitä kroonisen kivun taustalla ja näiden mahdollisia mekanismeja. Kolmannessa tarkastellaan potentiaalisia hoito-interventioita, ottaen huomioon edellisten osioiden teemat.
Aluksi hieman termistöllistä jargonia
Sentraalinen sensitisaatio eli keskushermoston herkistynyt tai toisella tavalla ilmaistuna – ylivirittäytynyt toiminta on ammatillisessa kirjallisuudessa usein esillä, varsinkin kun puhutaan pitkittyneestä tai kroonistuneesta kivusta. Termi on saattanut kärsiä jopa kevytmuotoisen inflaation, ainakin allekirjoittaneen blogikirjoituksissa ellei muualla. Tämän kirjoituksen tarkoituksena ei ole paasata sentraalisesta sensitisaatiosta, vaan aluksi pieni alustus aiheesta, jotta päästään eteenpäin. Vaikuttaisi nimittäin siltä, että kyseistä ilmiötä ei tule potilastyössä ohittaa, vaan se tulisi kyetä tunnistamaan ja ottaa huomioon kuntoutusta suunnitellessa. Sentraalinen sensitisaatio ennustaa huonompaa konservatiivista hoitotulosta esimerkiksi pitkittyneessä alaselkäkivussa, niskakivussa, tenniskyynärpäässä ja polven nivelrikkokivussa. Huono ennuste liittyy myös kirurgisiin interventioihin, kuten olkapääleikkauksiin ja selkärangan jäykistysleikkauksiin. Sentraalisen sensitisaation ignooraamien voi siis lisätä merkittävästi terveydenhuoltokuluja sekä pitkittää asiakkaan kokemaa tuskaa ja heikentää tämän elämänlaatua. Lisääntynyt ymmärrys tästä fysiologisesta ilmiöstä ja sen yhteydestä pitkittyneeseen vaikeasti ymmärrettävään kipuun, on luonut tarpeen siirtää sen kivun hoidon käytännön työhön. [1]
Todennäköisesti ensimmäinen maininta sentraalisesta sensitisaatiosta oli vuonna 1983 julkaistussa Clifford Woolfin paperissa, jossa hän kuvaili hiirien akuutin vamman jäkeistä selkäytimen neuronien pitkittynyttä kohonnutta aktiviteettia [2]. Keskushermoston roolia kroonisessa kivussa alettiin kuitenkin ymmärtää huomattavasti laajemmin 2000-luvun puolella, kun monet tutkimusmenetelmät ja tutkimuslaitteet kehittyivät. Nykyään IASP (International Association for the Study of Pain) luokittelee sentraalisen sensitisaation vapaasti suomennettuna ”fysiologiseksi prosessiksi, jossa keskushermoston nosiseptiivisten hermosolujen reagointi on poikkeuksellisen kohonnutta ärsykkeessä, joka ei normaalisti tuota vastaavaa reagointia.” Luokitus keskushermoston herkistymästä rajoittuu siis tässä kontekstissa ainoastaan nosiseptioon eli kipuun. Hermosolut voivat herkistyä kuitenkin monille eri ärsykkeille, kuten mekaaniselle, kemialliselle, valolle, äänelle, lämpötilamuutoksille, stressille tai sähköiselle stimulaatiolle, riippuen siitä, millä keskushermoston alueella kohonnutta neuronitoimintaa esiintyy, joten sensitisaatiota voi käytännössä olla myös visuaalisella, auditorisella tai emotionaalisella tasolla.
Termin ”sentraalinen sensitisaatio” -merkitys tuntuu kuitenkin usein vaihtelevat kontekstista riippuen. Välillä termiä käytetään selittämään hyvin spesifiä neurofysiologista muutosta keskushermoston nosiseptiivisten neuronien tasolla, kuten IASP sen virallisesti luokittelee, ja joskus termillä kuvataan kokonaisvaltaista hermoston herkistynyttä käyttäytymistä jonkin oireyhtymän kliinisessä merkityksessä. Tämä saattaa olla hieman pulmallista, koska jos määrityksestä tulee liian spesifi, se saattaa jättää ulkopuolelle jotain oleellista, mutta toisaalta liian laaja määritys puolestaan saattaa menettää sen kliinisen merkityksensä, joten termi saattaa aiheuttaa joskus väärinymmärrystä. Muutama vuosi sitten IASP julkaisi uuden terminologisen määrityksen – ´nosiplastinen kipu´, joka viittaa krooniseen kipuun, jossa perifeeriset nosiseptorit aktivoituvat ilman selkeää elimellistä syytä [3]. Kaiken kaikkiaan pitkittyneestä tai kroonisesta kivusta ei voida puhua pelkästään keskushermoston herkistymästä tai keskushermostoperäisestä kivusta, sillä todellisuudessa perifeeriaa ja keskushermostoa ei voida erottaa toisistaan – mitä tapahtuu periferiassa, heijastuu sentraalisesti – mitä tapahtuu sentraalisesti heijastuu perifeerisesti.
Akuutti vs. Pitkittynyt hermoston herkistymä
Sentraalisesta sensitisaatiosta puhutaan usein kroonisen kivun kontekstissa, mutta on tärkeää ymmärtää, että sitä tavataan myös akuutissa kivussa, ja se on täysin normaalia. Keskushermoston herkistymää (spesifissä neurofysiologisessa merkityksessä) tiedetään kehittyvän nopeasti akuutissa vaiheessa, esimerkiksi injektoimalla kapsaisiinia ihon alle. Tämän myös tiedetään korjaantuvat lähes yhtä nopeasti, kun perifeerinen nosiseptio blokataan [4]. Myös akuutissa selkäkivussa voidaan havaita sentraalista sensitisaatiota, ja se ei ennusta kuitenkaan heikompaa parantumista [5]. Joten keskushermoston herkistyminen kivun merkityksessä on myös normaali adaptiivinen suojamekanismi akuutissa kivussa. Jos herkistynyt kipuprosessointi jääkin kudosvaurion parannuttua aktiiviseksi tai sen saa aktivoitumaan jokin systeemitekijä, ilman selvää perifeeristä nosiseptiota (kudosvaurio), silloin adaptiivisesta kipumekanismista kehittyy maladaptiivinen. Oleellista on kuitenkin ymmärtää, että todellisuudessa ihmisen pitkittyneen kivun ylläpitäviä mekanismeja voi olla samanaikaisesti useampia; perifeerinen nosiseptio, keskushermoston voimistunut kipuprosessointi ja autonomisen hermoston reagointi. Näitä kipumekanismeja voi ylläpitää niin biomekaaniset, psykososiaaliset, hormonaaliset, immunologiset kuin metabolisetkin tekijät, joten onnistuneen terapian kannalta liian kapea, yhden mekanismin tulokulma ei välttämättä ole tarvittavan tehokasta hoitoa.
Monta eri diagnoosia vai kuitenkin yksi kokonaisuus?
Monet eri oireet ja eri diagnoosit ilmenevät yhdessä ja jakavat monia yhteisiä piirteitä. Kuten ei ole lainkaan harvinaista, että jatkuvista epäspesifeistä selkäkivuista kärsivällä on diagnosoitu myös muun muassa jännityspäänsärkyä tai migreeniä, unihäiriötä, ärtyvän suolen oireyhtymää, TMJ-syndroomaa, metabolisia häiriöitä, ahdistuneisuushäiriöitä tai masennusta. Sama oirelista voi olla henkilöllä, jonka primääri, toimintaa rajoittava tekijä onkin migreeni. Nämä ovat usein eroteltu toisistaan biomedikaalisella dualistisella näkökulmalla ja usein niitä myöskin pyritään hoitamaan itsenäisinä oireina. Tämä tulokulma elää vahvana myös kivusta kärsivillä ihmisillä; jos terapeuttina et ole sanavalinnoissasi tarkkana ja samaan hengenvetoon liität fyysisen oireen ja psykologisen aspektin, saatat saada asiakkaaltasi välittömät puolustusreaktion aikaan – ”väitätkö, että tämä kipu on mun korvien välissä!?”. Siitä huolimatta masentuneisuus, pitkittynyt ahdistus ja maladaptiivinen kipukäyttäytyminen ovat vahvempia prediktiivisiä tekijöitä pitkittyvälle selkäkivuille kuin biomekaaniset fyysiset löydökset. [5-9]
Fyysisten ja psyykkisten oireiden välinen yhteys ei kuitenkaan tarkoita sitä, että masentuneet ihmiset olisivat niin alakuloisia tai negatiivissävytteisiä, että selkäkipu olisi jotenkin ”korvien välissä”. Se ei tarkoita sitäkään, että kun selkä on ollut niin pitkään kipeä, että se on alkanut surettamaan ja masentamaan yksilöä liikaa. Yhteys tarkoittaa enemmän sitä, että pitkittyneellä kivulla ja masennuksella on todellisia neurobiologisia yhdistäviä mekanismeja [10]. Fibromyalgiasta kärsivillä on myös havaittavissa enemmän migreeni- ja masennusoireistoa terveeseen populaatioon nähden ja yhteys on bidirektionaalinen [11,12]. Voidaan siis ajatella, että useita oireyhtymiä ja toiminnallisia kiputiloja yhdistää neuroimmunoendogriiniset mekanismit, jotka ajavat laajempaa psykofyysisten oireiden vyyhtiä, joita tulisi tarkastella biopsykososiaalisena kokonaisuutena.
Hermosolut, allostaattinen kuormitus ja sensitisaatio
Mitä hermosolujen ”herkistyminen” sitten tarkalleen ottaen meinaa ja mistä se johtuu? Yksinkertaistettuna hermosolun lepojännite on tällöin noussut lähemmäksi aktiopotentiaalikynnystä, joten se tarvitsee normaalia pienemmän ärsykkeen saavuttaakseen kynnyksen, jossa solukalvo depolarisoituu ja hermoimpulssi syttyy, joka lopulta moduloidaan korkeammilla aivotasoilla kipukokemukseksi. Joskus hermosolut ovat niin ylivirittäytyneitä, että ne aktivoituvat spontaanisti ilman ulkoista ärsykettä, kuten neuropaattisessa kivussa. Jos hermosolujen lepojännite on pitkittyneesti kohonnut, ilman spesifiä syytä, on se aina merkki hermosolujen poikkeavasta toiminnasta.
Hermosolut tarvitsevat terveen toiminnan kannalta neljä tukipilaria – happea, glukoosia, stimulaatiota sekä neutraalin immunologisen ympäristön. Ilman näitä komponentteja hermosolujen mitokondriot eivät kykene tuottamaan riittävästi energiaa (ATP), jolloin solun toimintajännitteestä huolehtivien natrium-kaliumpumppujen toiminta häiriintyy ja lepojännite kasvaa lähemmäksi aktiopotentiaalikynnystä. Lisäksi lisääntynyt pro-inflammatorinen immunologinen ympäristö aktivoi voimakkaan, pitkittyneen natriumin sisäänvirtauksen hermosoluihin, joka johtaa tihentyneeseen depolarisaatioon ja hermoimpulssien johtumiseen. Jos kyseessä on nosiseptiota kuljettava hermosolu, se tarkoittaa matalempaa kipukynnystä ja kipua ilman kudosvauriota. Pitkittyessään hermosolujen toiminta johtaa nosiplastisiin muutoksiin ja lopulta kivun kroonistumiseen.
Neurofysiologisesta näkökulmasta pitkäaikaisen kivun kuntoutuksessa tulisi siis aina pohtia, onko hermostolla kaikki perusedellytykset terveeseen hermotoimintaan kivun osalta? Saako solut ensinnäkin happea? Erilaiset hapen kuljetukseen liittyvät ongelmat, kuten anemian eri muodot, bronkonaaliset ongelmat, autonomiset hyper- tai hypotensionaaliset häiriöt voivat kaikki heikentää hermoston hapetusta ja tätä kautta nostaa lepojännitettä omalta osaltaan.
Saako solut optimaalisesti polttoainetta eli glukoosia? Erilaiset dysglykeemiset tai metaboliset tilat, kuten hyper- tai hypoglykemia ja insuliiniresistenssi häiritsevät merkittävästi hermosolujen aineenvaihduntaa. Esimerkiksi ensimmäisen ja toisen tyypin diabetes vaikuttaisi olevan vahva riskitekijä pitkittyneen alaselkäkivun ja tendinopatian kehittymiselle, sekä sen tiedetään voimistavan fibromyalgiasta kärsivien kipua, unihäiriöitä, uupumusta ja päänsärkyjä [13-15]. Pitkään hallitsemattoman verensokerin tiedetään aiheuttavan pahimmillaan myös neurodegeneraatiota, josta tyyppillinen esimerkki on ääreishermoston diabeettinen polyneuropatia, mutta hyperglygemia on yhdistetty myös muihin neurodegeneratiivisiin sairauksiin [16]. Metaboliset häiriötekijät vaikuttavat luonnollisesti myös tukikudosten ominaisuuksiin ja aiheuttavat niissä patologisia muutoksia, mutta kivun näkökulmasta hermostoon vaikuttavat metaboliset tekijät ovat keskiössä, nimittäin pelkästään jänne- tai välilevyrakenteiden rappeumamuutokset eivät aina johda kipuun, eikä tukikudosten palautuminen normaaliin olomuotoonsa ole kivuttomuuden edellytys [17,18]. Metabolisista tekijöistä myös hypotyreoosi, eli kilpirauhasen vajaatoiminta on hermosolujen mitokondrioiden energia-aineenvaihduntaan vaikuttava tekijä.
Saako hermosolut riittävästi stimulaatiota? ”Use it or lose it” on osuva sanonta, mitä tulee hermoston plastisiteettiin. Jotta hermosolut pysyisivät toimintakykyisenä ja kehittäisivät uusia hermosynapseja, ne tarvitsevat säännöllisesti ärsykkeitä, välittäjäaineita sekä neuronien kasvuun tarvittavia hormoneja – neurotrofiineja. Tiedämme, että vähäinen fyysinen aktiivisuus on riskinä varhaisempaan tuki- ja liikuntaelimistön sekä hermoston rappeutumiseen ja puolestaan fyysinen aktiivisuus vaikuttaa tukikudosten lisäksi keskushermoston toimintakykyyn, terveyteen ja kipuun. Esimerkiksi isojen lihasryhmien voimaharjoittelu ja aerobinen liikunta stimuloi vahvasti keskushermoston hermokasvutekijöiden (BRNF) tuotantoa, parantaa neurogeneesiä sekä pitää yleisen aivotoiminnan vireessä [19-21]. Niin kuin tiedetään, pitkittyneen kivun hoidossa ensisijaisen tärkeä, näyttöön perustuva tekijä on fyysinen aktiivisuus. Tutkimusnäyttö osoittaa vahvasti myös siihen suuntaan, että mikään terapeuttinen harjoittelumuoto ole ylitse muiden, joten hyvin kudosspesifillä harjoittelulla ei näytä olevan suurta sijaa pitkittyneen kivun kuntoutuksessa [22-26]. pitkittyneen epäspesifin kivun lieventymisen mekanismit ovatkin primääristi jossain muissa systeemitekijöissä, kuin voiman, hallinnan, ryhdin tai muiden biomekaanisten mittareiden edistymisessä.
Aivojen hermosolut kaipaavat myös lepoaktiviteettia – spontaania ajatusten juoksua ja eri aivoalueiden välistä kommunikointia. Tästä huolehtii omalta osaltaan aivojen oletushermoverkon (default mode network) toiminta, joka aktivoituu kun olemme tekemättä mitään ja annamme ajatusten virrata. Tämä hermoverkosto liittyy vahvasti kehon sisäisten tuntemusten käsittelyyn, suunnitteluun, muistiin ja luovuuteen. Oletushermoverkon heikentynyttä toimintaa on havaittu esimerkiksi kroonisesta kivusta, stressistä, ahdistuksesta tai masennuksesta kärsivillä ihmisillä. [27]
Vielä viimeiseksi – Onko hermosoluilla neutraali immunologinen ympäristö? Kaikki keskushermostoon tunkeutuvat antigeenit voivat ylläpitää immuunijärjestelmän pro-inflammatorista reaktiota, joka häiritsee voimakkaasti hermosolujen metaboliaa, proliferaatiota sekä synapsitoimintaa. Antigeenejä muodostuu tietenkin viruksista ja bakteereista, mutta immunologisia reaktioita voivat aiheuttaa luonnollisesti myös sopimaton ruokavalio tai erilaiset metaboliitit, joita voi syntyä hermostossa eri-asteisten vaurioiden tai metabolisten häiriöiden aikaansaamasta oksidatiivisesta stressistä. Uni, psykososiaalinen stressi ja suoliston toiminta ovat esimerkkejä merkittävistä immunologiseen toimintaan vaikuttavista tekijöistä, joita tulisi ottaa kokonaiskuvassa myös huomioon. Terveellä ihmisellä keskushermostoa ympäröivä veri-aivoeste estää sinne kuulumattomien isojen proteiinimolekyylien pääsyn, mutta edellä mainitut kuormitustekijät voivat merkittävästi heikentää veri-aivoesteen toimintaa. Keskushermostoon kuulumattomien molekyylien päästessään esteen läpi, immunologinen puolustus käynnistyy, joka voi johtaa keskushermoston inflammaatioon. Neuroinflammaation merkityksen ymmärrys useissa kroonisissa kipuoireyhtymissä on kasvanut viime vuosina merkittävästi [28,29]
Nämä neljä dynaamista allostaattista tukipilaria muodostavat homeostaasisen kokonaisuuden, jonka kuormittuneisuus vaikuttaa merkittävästi ihmisen terveyteen ja hyvinvointiin. Allostaattisessa kuormitusperiaatteessa yhden allostaattisen järjestelmän heikentynyt toiminta johtaa muiden järjestelmien kompensaatioon, joka ilmenee homeostaasin horjumisena ja usein jonkinlaisena fysiologisena tai psykologisena häiriötilana, kuten insuliiniresistenssinä, korkeana kolesterolina, verenpaineena, ahdistuksena, masennuksena, päänsärkynä, huimauksena ja erilaisina nivelten tai hermoston rappeumasairauksina [39]. Ei ole lainkaan epätavallista, että pitkittyneestä tai kroonisesta kivusta kärsivällä on vaivanaan myös jonkin asteinen metabolinen oireyhtymä, jossa nähdään korkeita arvoja sekä verensokerissa, verenpaineessa että kolesterolissa. Lisäksi tällä saattaa olla kaiken kukkuraksi kilpirauhasen vajaatoiminta tai ongelmallinen raudanpuute.
Kiitos, että jaksoit lukea loppuun asti! Kirjoituksen toisessa osassa sukelletaan hieman syvemmälle edellä mainittuihin mekanismeihin ja niiden potentiaalisiin hoitomahdollisuuksiin.
Lähteet:
- Nijs et al. 2019. Treatment of central sensitization in patients with chronic pain: time for change?
- Woolf. 2011. Central sensitization: Implications for the diagnosis and treatment of pain
- Kosek E, Cohen M, Baron R, et al. 2016. Do we need a third mechanistic descriptor for chronic pain states? Pain.
- Arendt-Nielsen et al. 2017. Assessment and manifestation of central sensitization across different chronic pain conditions
- Klyne et al. 2019. Are Signs of Central Sensitization in Acute Low Back Pain a Precursor to Poor Outcome?
- Choul et al. 2010. Will This Patient Develop Persistent Disabling Low Back Pain?
- Martinez-Calderon et al. 2018. The Role of Self-Efficacy on the Prognosis of Chronic Musculoskeletal Pain: A Systematic Review
- Pincus et al. 2002. A Systematic Review of Psychological Factors as Predictors of chronicity/disability in Prospective Cohorts of Low Back Pain
- Sarrami et al. 2017. Factors predicting outcome in whiplash injury: a systematic meta-review of prognostic factors
- Sheng et al. 2017. The Link between Depression and Chronic Pain: Neural Mechanisms in the Brain
- Penn et al. 2019. Bidirectional association between migraine and fibromyalgia: retrospective cohort analyses of two populations
- Grascely et al. 2012. FIbromyalgia and depression
- Pozzobon et al. 2019. Is there an association between diabetes and neck and back pain? A systematic review with meta-analyses.
- Ranger et al. 2016. Is there an association between tendinopathy and diabetes mellitus? A systematic review with meta-analysis.
- Thisler et al. 2003. Fibromyalgia in diabetes mellitus
- Bugazhenthi, 2017. Common neurodegenerative pathways in obesity, diabetes, and Alzheimer’s disease
- Coombes et al. 2015. Management of Lateral Elbow Tendinopathy: One Size Does Not Fit All.
- Plinsinga et al. 2015. Evidence of Nervous System Sensitization in Commonly Presenting and Persistent Painful Tendinopathies: A Systematic Review
- Di Liegro et al. 2019. Physical Activity and Brain Health
- Adami et al. 2018. Reduction of movement in neurological disesases: Effects on neural stem cells characteristics
- Ellingson et asl. 2016. Exercise Strengthens Central Nervous System Modulation of Pain in Fibromyalgia
- Ferreira et al. 2007. Comparison of general exersice, motor control exervise and spinal manipulative therapy for chronic low back pain.
- Shnayderman et al. 2013. An Aerobic Walking Programme Versus Muscle Strengthening Programme for Chronic Low Back Pain: A Randomized Controlled Trial
- Smith et al. 2014. An update of stabilisation exercises for low back pain: a systematic review with meta-analysis
- Searle et al. 2015. Exercise Interventions for the Treatment of Chronic Low Back Pain: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials
- Michaelson et al. 2016. High Load Lifting Exercise and Low Load Motor Control Exercises as Interventions for Patients With Mechanical Low Back Pain: A Randomized Controlled Trial With 24-month Follow-Up
- Alshelh et al. 2018. Disruption of default mode network dynamics in acute and chronic pain states
- Nijs et al. 2017. In the spine or in the brain? Recent advances in pain neuroscience applied in the intervention for low back pain
- JI et al .2018 Neuroinflammation and Central Sensitization in Chronic and Widespread Pain
- Suvarna et al. 2020. Health risk behaviours and allostatic load: A systematic review
